1970年代，托比約恩‧貝克斯壯（Torbjörn Bäckström）還是醫學系的學生，他不理解為什麼一個精神狀況看起來很好的女性會被關在精神病院。之後，貝克斯壯和同事們瞭解到，這名女子每個月都會被收進精神病院一次，因為她曾有過暴力和攻擊他人的行為，他回憶道：「這正在成為一種模式，當她被強行帶到精神病院時，她不清楚發生了什麼事，以及為何會發生這種情況。」

 

　　貝克斯壯現在是一名內分泌學家，以及瑞典于默奧大學的榮譽教授。其中兩個細節引起了貝克斯壯注意：一是她的暴力發作似乎跟月經週期一致；二是生理學教科書裡的一段，提到了經前症候群與荷爾蒙對大腦的影響。

 

　　這兩個觀察開啟了貝克斯壯的研究生涯，他專注在類固醇荷爾蒙對神經系統的影響。在此期間，他見證了這個領域從教科書中的偶爾提及，發展到2019年第一種新型的抗憂鬱藥物被核准。這款在市場上名為「Zulresso」的藥物，主要成分是「別孕烷醇酮」（allopregnanolone）的化合物「Brexanolone」，它是一種具神經活性的類固醇──與大腦化學物質交互作用的荷爾蒙──也是目前唯一一種專門用於治療產後憂鬱症的藥物。

 

　　神經類固醇荷爾蒙與大腦之間的交互作用是複雜的、週期性的且極其個人化的。這不只是荷爾蒙濃度過高或過低的問題，而是大腦如何應對濃度變化的結果。更麻煩的是，對於荷爾蒙引起的情緒障礙定義──比如更年期憂鬱症和經前不悅症（PMDD），這些與月經相關的身體和心理混合症狀──不是太嚴謹，就是不夠嚴謹，或者根本不存在。這種缺乏明確定義的結果，讓臨床實驗變得更具挑戰性。世界各地的研究團隊正在研究荷爾蒙濃度的波動，如何引發或加劇憂鬱症等情緒障礙，並希望找到更適當的診斷與治療方法。

 

　　這款新型抗憂鬱藥物圍繞著「別孕烷醇酮」這種神經類固醇，它是由孕酮荷爾蒙分解所產生。在懷孕期間，別孕烷醇酮的濃度穩定提高，並在懷孕末期達到巔峰。但在孩子出生後，就會急劇減少，這被認為是導致產後憂鬱症的主因。大部分女性過幾天濃度就會再次提高，但有些女性卻沒有；而這些人就可能發展成嚴重的憂鬱症，變得孤僻。

 

 

　　2019年，麻州生物製藥公司「Sage Therapeutics」發表了「Brexanolone」，藉由靜脈注射來治療嚴重產後憂鬱症的患者。對一些人來說，臨床受益反應相當好。別孕烷醇酮會與大腦中的受體γ-氨基丁酸A型（GABAA）結合，γ-胺基丁酸（GABA）是一種抑制性神經遞質，它能減少神經元的活動，而不是使其興奮。大腦中的GABA系統與多種精神健康狀況相關，包括憂鬱症。

 

　　Sage Therapeutics正在開發另一種名為「Zuranolone」的化合物，希望以口服的方式治療重度憂鬱症，它同樣也以GABAA受體為標靶——如同自1950年代以來一直存在的苯二氮平類（benzodiazepines，BZDs）鎮靜劑。但苯二氮平類只在神經元之間的突觸連結與GABAA受體交互作用，但Brexanolone和Zuranolone也在神經元稱為「突觸外受體」的區域與其交互作用。Sage Therapeutics的創新長傑夫‧約拿斯（Jeff Jonas）指出，與突觸受體的交互作用「控制大腦中時時刻刻的抑制狀態，就有點像天氣」。相比之下，與其他GABAA受體的交互作用「控制大腦整體的抑制狀態──更像是氣候」。

 

　　目的不只是短期抑制神經元活動，而是長期持續地改變。2021年，一項研究對罹患產後憂鬱症的女性進行為期兩週的「Zuranolone」治療。結果顯示，在治療開始後的45天內，參與者的憂鬱分數持續減少。

 

　　生物製藥公司「Praxis Precision Medicines」的醫療長伯納德‧拉維納（Bernard Ravina）表示，針對GABA系統的神經類固醇的另一個與眾不同特色在於「作用速度」。Praxis一直在開發用於治療重度憂鬱症的化合物，傳統的抗憂鬱藥物可能需要幾週或幾個月的時間才能發揮完全的藥效，而與GABAA受體交互作用的化合物似乎只需要幾天就能產生作用，他說：「這是很吸引人的一點。」

 

 

　　但別孕烷醇酮只是神經類固醇研究的開端，約翰霍普金斯大學女性生殖心理健康中心主任蘿倫‧奧斯本（Lauren Osborne）說：「我們還必須考量荷爾蒙之間的交互作用，以及它們所附著的東西。」他指出，別孕烷醇酮和其他荷爾蒙濃度在懷孕期間的變化，也可能改變GABAA受體的結構與功能。

 

　　一條線索表明，產後憂鬱症的觸發因素不僅是生產後荷爾蒙濃度的急遽下滑，科學家觀察發現：在懷孕中期，低於預期的別孕烷醇酮濃度跟罹患這種疾病的可能性增加有關，奧斯本問道：「懷孕中期發生了什麼事，竟然可以預測幾個月後所發生的情況？之中的關聯性是什麼有太多種可能性。」

 

　　伊利諾大學的臨床心理學家托里‧艾森洛爾－摩爾（Tory Eisenlohr-Moul）指出，在大多數情況下，經歷情緒障礙的女性並沒有表現出異常的荷爾蒙濃度，因此她認為問題出在GABAA受體上。

 

　　艾森洛爾－摩爾的研究團隊正在調查GABAA受體的某些子單位，是否可能對經前不悅症患者月經週期中的荷爾蒙和神經類固醇濃度變化做出不同的反應。牠們的理論是，受體對荷爾蒙波動沒有做出適當的調適或反應，導致對荷爾蒙變化的反應不足或過度反應。

 

　　在月經初潮和更年期結束之間，有些女性比其他女性經歷了更多的荷爾蒙變化症狀。大約5％的育齡女性患有經前不悅症，而產後憂鬱症的估計比例從4％到近64％不等。高達40％的女性報告在更年期前後，開始出現憂鬱的症狀。

 

　　但是，儘管這些荷爾蒙情緒障礙普遍存在，但它們卻難以診斷；臨床表現包括範圍廣泛的症狀與時間。然而，正如莫納什阿爾弗雷德精神病學研究中心主任、精神病學家賈雅什里‧庫爾卡尼（Jayashri Kulkarni）指出，最新版的《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM）對經前不悅症的臨床定義太過精細，她說：「確診的定義非常清楚，必須在月經前一週的七天之內出現情緒惡化，而且基於28天的經期。嗯，那種情況只會存在於教科書裡。」

 

 

　　艾森洛爾－摩爾對病人的研究也表明，相對於月經週期，經前不悅症的症狀出現時間具有差異性。有些人在排卵後表現出易怒等症狀，而有些人則是在月經開始時（通常在排卵前14天）出現憂鬱和疲勞症狀。

 

　　同樣地，科學家還沒有確定客觀與準確的生物標記，能用於診斷更年期憂鬱症的大腦化學變化，即使是血液中的荷爾蒙濃度也沒辦法完全觀察大腦所發生的事情。由於更年期的生理症狀可能在心理症狀出現的五年後才出現，這個事實讓更年期憂鬱症的診斷變得更複雜。

 

　　還有一個問題是，女性在經歷第一次月經、懷孕或更年期時所經歷的憂鬱和焦慮，又有多少與非生物因素有關。人生的這些階段往往伴隨著各式各樣的壓力因素：生育、撫養家庭，以及中年時照顧更為年邁的父母，或者適應退休生活。

 

　　不過拉維納認為，情緒障礙具有令人信服的生物學基礎，那就是荷爾蒙對每個人的情緒障礙產生影響，他說：「數據表明，無論性別，罹患憂鬱症的人體內的內源性神經類固醇濃度都偏低，並且突觸外受體發生了變化。在這些荷爾蒙波動的生殖狀態中，顯然有生物學因素驅動引起了憂鬱。」

 

　　荷爾蒙及其神經活性代謝物與男性和女性的情緒障礙有關，這個事實有助於減輕人們的擔憂，消除女性情緒受制於荷爾蒙牽動的錯誤觀點。艾森洛爾－摩爾認為，荷爾蒙與大腦之間關聯性的研究，已經抹去了荷爾蒙相關疾病的汙名化──比如，流行文化對經前症候群的無禮笑話，已經沒有20年前那樣常見。

 

　　艾森洛爾－摩爾說：「這是大腦對正常荷爾蒙變化的異常反應，但是可以治療的。這不是好笑的事，而是某些人的真實人生，他們失去了力量。」

 

 

原文出處：Nature